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«Nuestro modelo de embrión de ratón no solo desarrolla un cerebro, sino también un corazón que late y todos los demás componentes que conforman el cuerpo», cuenta Magdalena Zernicka-Goetz, profesora de desarrollo de mamíferos y biología de células madre en el departamento de Fisiología, Desarrollo de y Neurociencia de la Universidad de Cambridge “Es increíble que hayamos llegado tan lejos. Este ha sido el sueño de nuestra comunidad durante años y el principal enfoque de nuestro trabajo durante una década: finalmente lo hemos logrado”, añade.
Lo que el equipo de Zernicka-Goetz ha creado son un conjunto de embriones de ratón sin la necesidad de células germinales, es decir, óvulos o espermatozoides. En su lugar, lo que emplearon fueron células madre, las células maestras del cuerpo que pueden convertirse en casi cualquier tipo de célula del organismo. Los resultados de su investigación se explican esta semana en un artículo que bajo el título Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis se publica en la revista Nature.
Para lograr el objetivo tras el cual llevan trabajando una década, los investigadores guiaron a interactuar a los tres tipos de células madre que se encuentran en el desarrollo temprano de los mamíferos. Al inducir la expresión de un conjunto particular de genes y establecer un entorno único para sus interacciones, los investigadores lograron que las células madre se comunicaran entre sí.
Los embriones más desarrollados jamás obtenidos con células madres
Las células madre se autoorganizaron en estructuras que progresaron a través de las sucesivas etapas de desarrollo hasta que formaron corazones latiendo, los cimientos del cerebro y el saco vitelino, es decir, el lugar donde el embrión se desarrolla y obtiene nutrientes en sus primeras semanas de vida.
A diferencia de otros embriones sintéticos, los modelos desarrollados por la Universidad de Cambridge llegaron al punto en que todo el cerebro, incluida la parte anterior, comenzó a desarrollarse: un paso más allá en el desarrollo de lo que se ha logrado en cualquier otro modelo derivado de células madre.
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El equipo defiende que sus resultados, fruto de más de una década de investigación que ha conducido progresivamente a la formación de estructuras embrionarias y embriones cada vez más complejos, podrían ayudar a los investigadores a comprender por qué algunos embriones no se desarrollan mientras que otros culminan en un embarazo saludable.
Para que un embrión humano se desarrolle con éxito, debe haber un «diálogo» entre los tejidos que se convertirán en el embrión y los tejidos que conectarán el embrión con la madre. Esto sucede en la primera semana después de la fertilización, donde desarrollan tres tipos de células madre: unas que se convertirán en los tejidos del cuerpo; y las otras dos se convertirán respectivamente en la placenta, que conecta al feto con la madre y proporciona oxígeno y nutrientes, y en el saco vitelino, donde crece el embrión y de donde obtiene sus nutrientes en el desarrollo temprano.
«Muchos embarazos fracasan en el momento en que los tres tipos de células madre comienzan a enviarse señales mecánicas y químicas entre sí, que le indican al embrión cómo desarrollarse adecuadamente» explica Zernicka-Goetz quien también es profesora de biología e ingeniería biológica en Caltech.»Esto sucede mucho antes de que la mayoría de las mujeres se den cuenta de que están embarazadas. De hecho este período es la base para todo los procesos restantes que se suceden en el embarazo. Si sale mal, el embarazo fracasará”.
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Pero, ¿por qué algunos embarazos fracasan y otros tienen éxito? Esto es precisamente una de los aspectos que Zernicka-Goetz y su equipo pretenden averiguar. “El modelo de embrión de células madre es importante porque nos brinda acceso a la estructura en desarrollo en una etapa que normalmente se nos oculta debido a la implantación del diminuto embrión en el útero de la madre”, continúa la investigadora. «Esta accesibilidad nos permite manipular los genes para comprender sus funciones en un modelo experimental».
Los investigadores descubrieron que las células extraembrionarias envían señales a las células embrionarias mediante señales químicas, pero también mecánicamente o mediante el tacto, guiando el desarrollo del embrión. “Este período de la vida humana es tremendamente misterioso, por lo que poder observar cómo tiene lugar bajo el microscopio y tener acceso a estas células madre individuales nos permitirá comprender por qué fracasan tantos embarazos y cómo podríamos evitar que eso suceda; es algo bastante especial”. «Observamos el diálogo que tiene que ocurrir entre los diferentes tipos de células madre en ese momento; mostramos cómo ocurre y cómo puede salir mal».
Nuevo vistazo a las primeras etapas de formación del cerebro
Otro de los grandes avances logrados en el estudio es la capacidad de desarrollar todo el cerebro, en particular la parte anterior, lo cual ha sido un objetivo importante en el desarrollo de embriones sintéticos. Esta parte del cerebro requiere señales de uno de los tejidos extraembrionarios para poder desarrollarse. Ahora, al impulsar el desarrollo durante un día más, pueden decir definitivamente que su modelo es el primero en señalar el desarrollo del cerebro anterior y, de hecho, de todo el cerebro.
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“Esto abre nuevas posibilidades para estudiar los mecanismos del neurodesarrollo en un modelo experimental. De hecho, demostramos la prueba de este principio eliminando un gen que se sabe que es esencial para la formación del tubo neural, precursor del sistema nervioso, y para el desarrollo del cerebro y los ojos. En ausencia de este gen, los embriones sintéticos muestran exactamente los defectos conocidos en el desarrollo del cerebro, como en un animal portador de esta mutación. Esto significa que podemos comenzar a aplicar este tipo de enfoque a los muchos genes con funciones desconocidas en el desarrollo cerebral”, detalla la autora.
Desvelando los secretos para el cultivo de órganos sintéticos
Si bien la investigación actual se llevó a cabo en modelos de ratón, los investigadores están desarrollando modelos humanos similares con el potencial de orientarse hacia la generación de órganos específicos para comprender los mecanismos detrás de procesos cruciales que de otro modo serían imposibles de estudiar en embriones reales. En la actualidad, la ley del Reino Unido permite que los embriones humanos se estudien en el laboratorio solo hasta el día 14 de desarrollo.
Si se demuestra que los métodos desarrollados por el equipo de Zernicka-Goetz tienen éxito con células madre humanas en el futuro, también podrían usarse para guiar el desarrollo de órganos sintéticos para pacientes que esperan trasplantes. “Hay tantas personas en todo el mundo que esperan durante años un trasplante de órganos…”. “Lo que hace que nuestro trabajo sea tan emocionante es que el conocimiento que surge de él podría usarse para fabricar crecer órganos humanos sintéticos aptos para salvar vidas que actualmente se están perdiendo. También debería ser posible curar órganos adultos utilizando el conocimiento que tenemos sobre cómo se fabrican. Este es un increíble paso adelante y tomó 10 años de arduo trabajo de muchos de los miembros de mi equipo; nunca pensé que llegaríamos a este lugar. Nunca piensas que tus sueños se harán realidad, pero lo han hecho”, concluye.
Comparación de un embrión natural de ratón y otro sintético
Sin embargo, en este sentido, pese a lo extraordinario del avance, también existen voces que llama a la prudencia. Es el caso del profesor de investigación ICREA e investigador en Sistemas de Bioingeniería-MELIS de la Universidad Pompeu Fabra, Alfonso Martínez Arias, quien sin restar un ápice de importancia al hito de probar la necesidad de interacción entre células embrionarias y extraembrionarias en la formación de un mamífero, y la posibilidad de iniciar el desarrollo de un mamífero fuera del útero, advierte en declaraciones al Science Media Centre -SMC- que «el número de embriones sintéticos que se obtienen con este método es pequeño y su desarrollo colapsa prematuramente después de pocos días en cultivo».
«También es importante constatar que las estructuras obtenidas, aunque contienen los elementos de un embrión, tienen carencias importantes y la mayor parte de esas estructuras están dañadas o incompletas. Y tampoco está claro qué, exactamente, es lo que se quiere obtener de estas estructuras que, uno tiene la impresión, surgen del cultivo casi por arte de magia», añade Martínez Arias.
«La necesidad de hacer hincapié en los defectos y el bajo rendimiento del experimento es importante, pues la idea de que se ha obtenido un embrión de ratón en el cultivo dará lugar a la noción de que pronto se hará lo mismo con células humanas y que se conseguirá un embrión humano. Es muy probable que esto ocurra en el futuro y un valor que tiene este experimento es alertarnos ante esta posibilidad para que consideremos los aspectos éticos de estos experimentos y el impacto social que pueden tener», sentencia.
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