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Durante décadas, las bases del tratamiento del cáncer han sido la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. Estos siguen siendo pilares fundamentales del tratamiento, pero durante la última década la inmunoterapia –terapias que reclutan y fortalecen el poder del sistema inmunitario de un paciente para atacar los tumores– han ayudado a transformar el panorama del tratamiento frente al cáncer.

El crecimiento de este campo en los últimos años es asombroso. Actualmente, hay docenas de inmunoterapias aprobadas y miles de ensayos clínicos en curso. La inmunoterapia incluye una amplia variedad de tratamientos, como los que utilizan anticuerpos monoclonales, vacunas antitumorales, citocinas, terapias con virus oncolíticos o combinaciones de estos, que han demostrado una alta eficacia frente a diferentes tipos de tumores.

Más recientemente, las terapias de células T que expresan en su membrana un receptor de antígeno quimérico –denominado CAR, del inglés «chimeric antigen receptor»– han abierto una nueva vía para el tratamiento de las neoplasias malignas sin precedentes. En particular, la terapia con células CAR-T ha revolucionado el tratamiento de tumores hematológicos

En 2010, el líder mundial en investigación en inmunoterapia, el Dr. Carl June, junto a su equipo de Penn Medicine Filadelfia, trataron a tres pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) en estado avanzado, con la primera terapia génica aprobada por la FDA (Estados Unidos ) y que denominaron CAR-T. De forma muy ingeniosa combinaron elementos básicos de los linfocitos T y B para generar una célula quimérica que tenía las mejores propiedades de ambas. La idea era combinar las dos acciones fundamentales y diferentes de los linfocitos T y B, insertando en los linfocitos T genes procedentes de los linfocitos B relacionados con la generación de anticuerpos específicos frente a una molécula concreta tumoral –en este caso llamada CD19–, y que se expresa en pacientes con LLC. De esta forma generaron células T que reconocen una diana molecular tumoral y que además posee la actividad citotóxica relacionada con propiedades esenciales de las células T, pudiendo eliminar el tumor.

Estamos hablando de pacientes con leucemias muy avanzadas, y con cargas tumorales muy grandes. Tras la infusión con las células CAR-T, la masa tumoral desaparecía. El equipo del Dr. June descubrió que una sola célula CAR -T es capaz de eliminar hasta mil células tumorales. A estos casos, le siguió el de su paciente más conocida, la niña Emily Whitehead, quien con seis años padecía una leucemia linfoblástica aguda y, tras varios tratamientos fallidos, había sufrido tres recidivas con metástasis en el hígado y el bazo. En un intento desesperado por salvar su vida, se convirtió en la primera paciente infantil en ser tratada con la terapia CAR-T. Como en los casos anteriores, tras el tratamiento inicial, sufrió un empeoramiento llegando a entrar en coma a causa de una elevación de la citocina IL-6 mil veces por encima de su valor normal. Tras el tratamiento con un anticuerpo monoclonal (Tocilizumab) ya en uso para tratar la artritis y que actúa bajando los niveles de esta citocina, la paciente comenzó a mejorar y 23 días después el cáncer había desaparecido. Una década después, Emily seguía libre de cáncer.

Los campos de la inmunología, la biología sintética, la edición génica y la fabricación de células quiméricas van a permitir el desarrollo de terapias inimaginables a día de hoy


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Los CAR-T son, por tanto, linfocitos T genéticamente modificados que constan de un dominio extracelular formado por la región variable de un anticuerpo que reconocen específicamente un antígeno tumoral de superficie, seguido de una porción transmembrana y un dominio intracelular esencial para activar a la célula T.

De forma específica, el tratamiento consiste en obtener, mediante una aféresis, los linfocitos del paciente y modificar sus linfocitos T mediante transfecciones génicas para que reconozcan moléculas del tumor, y todo ello en instalaciones apropiadas bajo altísimas normas de correcta fabricación (salas blancas en condiciones GMP).

Después de las modificaciones génicas, los linfocitos T de un paciente se expanden millones de veces y se infunden de nuevo en el paciente. Este proceso dura unas tres semanas y, si todo sale según lo planeado, las células CAR-T continuarán multiplicándose en el cuerpo del paciente y llevarán a cabo su misión: reconocer y matar cualquier célula cancerosa que albergue el antígeno diana frente al cual están dirigidas en su superficie.

No obstante, las terapias de células T con CAR pueden causar efectos secundarios graves. Los más comunes y preocupantes son el síndrome de liberación de citocinas, tal como ocurrió en el caso de Emily Whitehead, y los efectos neurológicos, sin olvidarnos de la disfunción de las células T, que puede conllevar a la recurrencia de la enfermedad. Para solventar estos problemas, se han desarrollado hasta cinco diferentes nuevas generaciones de CAR-T, variando sus dominios de señalización intracelular para mejorar su respuesta clínica , y diferentes tratamientos que eviten los efectos secundarios mencionados.

Durante estos años, esta tecnología ha demostrado efectos clínicos sustanciales en el tratamiento de tumores hematológicos logrando respuestas espectaculares en pacientes con leucemia linfoblástica aguda, linfoma no Hodgkin y, recientemente, frente a mieloma múltiple. Se espera que, en el futuro, estos tratamientos sustituyan al trasplante hematopoyético.

En la actualidad, hay seis productos de células CAR-T aprobados por la FDA para el tratamiento de neoplasias hematológicas y diferentes compañías farmacéuticas encargadas de este proceso de fabricación y producción.

El desarrollo de estos fármacos, enormemente caros, está posicionando a hospitales de nuestro país en la posibilidad de disponer de unidades de producción con personal altamente cualificados, para producir sus propios fármacos CAR-T en el ámbito de la sanidad pública y que abaraten sensiblemente estos tratamientos, permitiendo llegar a un mayor número de pacientes. Hay que citar como pionero de esta iniciativa en nuestro país al Hospital Clínic de Barcelona y al Dr. Manel Juan, jefe del servicio de Inmunología de dicho hospital, en donde ya se han desarrollado varios CAR-T académicos. En concreto, esta institución ha desarrollado un CAR-T CD19 para pacientes con leucemia linfoblástica aguda mayores de 25 años que fue aprobado en febrero de 2021 por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y, un año más tarde, por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) con la designación PRIME (programa dirigido a lanzar medicamentos para cubrir necesidades médicas para las que no haya tratamiento), y que ha permitido reducir el precio de esta terapia en más de seis veces. Actualmente, este mismo hospital está en trámites para la aprobación de un segundo CAR-T para pacientes con mieloma múltiple refractario a otras terapias.

Pero ¿qué pasa con el uso de células CAR T para tratar tumores sólidos como el glioblastoma o los de hígado, pulmón, vejiga o tumores gástricos? Esto supone un reto importante, ya que los avances son más difíciles de conseguir. Los esfuerzos para identificar antígenos específicos que se encuentran en la superficie de los tumores sólidos son difíciles debido a la heterogeneidad de los mismos. Por otra parte, las barreras físicas para acceder al tumor, así como el ambiente inmunosupresor generado en su entorno, dificultan la eficacia de estas terapias CAR-T.

En estos momentos, se están desarrollando nuevas versiones que tratan de obviar estos problemas: son los denominados CAR-T «blindados», que buscan dirigir de forma efectiva éstas células en ese ambiente inmunosupresor. En la actualidad existen cientos de ensayos clínicos en marcha, concentrándose en gran parte en Estados Unidos y China. Por último, las células CAR-T están brindando una gran oportunidad para extender esta terapia a otras enfermedades no tumorales, incluida la autoinmunidad para el tratamiento del lupus eritematoso refractario –que tendrá un enorme impacto–, la senescencia o envejecimiento tisular, la fibrosis cardiaca relacionada con isquemia o infartos, o en enfermedades infecciosas como el VIH.

Además, se están diseñando CAR-T universales que eviten el problema de la terapia CAR-T autóloga basada en la modificación de las propias células T del paciente, que resultan en muchas ocasiones insuficientes o poco funcionales. Esta estrategia está basada en generar plataformas de células T con CAR alogénicas universales obtenidas de individuos sanos, eliminando –mediante edición génica– aquellos genes que pueden inducir un rechazo inmunológico. El objetivo es, por tanto, generar biobancos de células prefabricadas y congeladas que estarían disponibles de inmediato para su uso, evitando tener que fabricar una terapia CAR-T de forma individual para cada paciente.

Los campos de la inmunología, la biología sintética, la edición génica y la fabricación de células quiméricas van a permitir el desarrollo de terapias inimaginables a día de hoy, pero que van a ser de una amplia utilidad en la medicina del siglo XXI.

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