Hacia el esclarecimiento de enfermedades hereditarias de la retina de causa desconocida

Una de las causas más comunes de pérdida hereditaria de la visión es la retinosis pigmentaria, un trastorno genético en el cual se conocen poco los mecanismos moleculares implicados. Entre el 40 y el 50 por ciento de los casos de retinosis pigmentaria no tienen explicación, lo que significa que los afectados portan mutaciones en genes aún por identificar.

Las células retinianas son unas de las células más complejas y especializadas del cuerpo humano. Una investigación reciente revela los mecanismos que hacen que esta especialización sea posible. Debido a esta complejidad, las células de la retina dependen de muchos genes únicos para su desarrollo, cualquiera de los cuales puede tener una mutación que cause una enfermedad y resulte en la pérdida de la visión.

Los autores del estudio, del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona han averiguado que el gen Srrm3 es un gen regulador maestro crucial para el desarrollo de los fotorreceptores, células en la parte posterior de la retina que capturan y procesan la luz, enviando al cerebro señales que activan la visión. La eliminación de este gen en el pez cebra durante un experimento resultó en una discapacidad visual grave.

El equipo internacional de investigación descubrió que, en los vertebrados, Srrm3 regula el empalme alternativo, un proceso que permite a las células producir más de un tipo de proteína a partir de un solo gen. La actividad del empalme alternativo es particularmente prominente en las células neuronales, y su mala regulación puede tener un impacto devastador en la salud humana, por ejemplo, promoviendo el cáncer o trastornos neurológicos.

Los autores del estudio han comprobado que Srrm3 regula específicamente el empalme de microexones, pequeños fragmentos de ADN que tienen solo entre 3 y 27 letras de código genético de largo. A pesar de su pequeño tamaño, se ha demostrado que la regulación de los microexones desempeña un papel fundamental en la función proteica y celular.

Células retinianas de pez cebra con el segmento de las células fotorreceptoras responsable de transformar la luz en señales nerviosas teñido en verde. Dicho segmento se degrada significativamente en las células retinianas con el gen Srrm3 desactivado (derecha) en comparación con células retinianas normales (izquierda). (Imágenes: Ludovica Ciampi / CRG. CC BY-ND)

El equipo consiguió identificar docenas de microexones diferentes en los fotorreceptores, pero no así en otras neuronas. La gran mayoría de estos microexones afectan a la función de unos 70 genes importantes para el desarrollo del segmento externo de un fotorreceptor, la parte de la célula que absorbe la luz.

Los autores del estudio planean realizar estudios de seguimiento para evaluar si Srrm3 o los microexones implicados podrían explicar algunos de los casos de retinosis pigmentaria sin causa conocida.

“Hasta ahora, el gen Srrm3 no se había asociado con el desarrollo de células fotorreceptoras ni con la patogenia de enfermedades de la retina. Ya estamos explorando el rol del gen en pacientes sin diagnóstico genético. Si encontramos casos con mutaciones en este gen específico, o en cualquier microexón de la retina, esto nos podría llevar a posibles nuevas estrategias terapéuticas para controlar la afección”, afirma Ludovica Ciampi, estudiante de doctorado en el CRG y primera autora del estudio.

Según el profesor de investigación ICREA Manuel Irimia, la comprensión de cómo se regulan los microexones en diferentes tipos de células será clave para identificar nuevas dianas terapéuticas. “Los fotorreceptores tienen propiedades únicas gracias a la regulación del empalme alternativo y los microexones. Esto ayuda a que la célula sea más especializada pero también quizás más susceptible a enfermedades genéticas. Ahora es posible modular la actividad de empalme, por lo que cuanto más sepamos de esta compleja biología, más probable será que encontremos dianas terapéuticas para tratar enfermedades de la retina”, concluye el Dr. Irimia.

El estudio se titula “Specialization of the photoreceptor transcriptome by Srrm3-dependent microexons is required for outer segment maintenance and vision”. Y se ha publicado en la revista académica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). (Fuente: CRG)