La causa de la paraplejia espástica hereditaria

El movimiento de un animal depende de la capacidad de las neuronas para transportar señales desde el centro de la célula (cuerpo celular) hacia proyecciones estrechas conocidas como axones. En los humanos, los axones pueden alcanzar hasta un metro de longitud. Esto implica que pueden llegar a ser aproximadamente cien mil veces más largos que el cuerpo celular, lo que equivaldría a que una persona de estatura media pudiera contactar físicamente con alguien situado a una distancia de entre 100 y 200 kilómetros.

El logro de mantener la estructura y función de axones tan largos requiere de distintas vías de comunicación, cuyos defectos están relacionados con el desarrollo de paraplejia espástica hereditaria. En esta enfermedad, los axones de las neuronas más largas (motoras y sensitivas) sufren una degeneración progresiva, típicamente desde los extremos más alejados del cuerpo celular. El retículo endoplásmico es una estructura celular que muestra continuidad física y se extiende a lo largo de todas las regiones de la neurona, por lo que se ha denominado como «una neurona dentro de una neurona», y mutaciones genéticas que afectan su organización son una de las principales causas de paraplejia espástica hereditaria. Esta enfermedad se caracteriza por síntomas como espasticidad, parálisis y/o falta de sensibilidad en las piernas. Sin embargo, se sabe muy poco sobre la función del retículo endoplásmico del axón y su contribución a los procesos de neurodegeneración.

Uno de los genes relacionados con el retículo endoplasmático y la paraplejia espástica hereditaria es RTN2.

Un estudio reciente, realizado por un equipo que incluye a Rebecca C. Smith, de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido, y a Juan José Pérez Moreno, del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y de la Universidad de Sevilla (US), en España ambas instituciones, explora por primera vez el papel específico del gen RTN2 en la organización del retículo endoplásmico de la parte más distal del axón, la región presináptica, a través de la cual la neurona se comunica con otras células (otra neurona o una célula muscular). En esta región, el retículo endoplásmico forma una red interconectada de túbulos y cisternas.

Usando el organismo modelo Drosophila (mosca de la fruta), se ha observado que la pérdida de función del gen equivalente a RTN2 conlleva una reducción específica de túbulos a nivel presináptico. Estos defectos no afectan a la capacidad del retículo endoplásmico de almacenar calcio, pero si a la capacidad de introducirlo en la neurona desde el exterior de la célula, lo cual es esencial para la función sináptica, que se encuentra reducida en animales con falta de función de RTN2.

Recreación artística de neuronas en proceso de degeneración. (Ilustración: Amazings / NCYT)

Una de las vías para la captación de calcio es mediada por el retículo endoplásmico, a través de contactos con la membrana celular. En el nuevo estudio se ha visto que los niveles de una proteína específica que se acumula en la superficie del retículo endoplásmico, STIM, correlacionan con los defectos observados, concluyéndose que la perdida de superficie de retículo endoplásmico en mutantes para RTN2 conduce a menos contactos mediados por STIM entre el retículo endoplásmico y la membrana plasmática, y por tanto a una menor captación de calcio durante la actividad neuronal. Los resultados obtenidos indican un nuevo mecanismo por el que la organización del retículo endoplásmico controla la función sináptica, y sugieren una posible vía por la que podría causar la paraplejía espástica hereditaria.

El estudio se titula “Drosophila SPG12 ortholog, reticulon-like 1, governs presynaptic ER organization and Ca²⁺ dynamics”. Y se ha publicado en la revista académica Journal of Cell Biology. (Fuente: US)